2020年12月28日，在最新一轮的国家医保谈判中，由正大天晴药业集团自主研发的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼于一众竞争者中成功突围，不仅非小细胞肺癌（NSCLC）适应证成功续约，其治疗小细胞肺癌（SCLC，适应证：既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者）和软组织肉瘤（STS，适应证：腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者）的相应适应证也被正式纳入国家医保目录。将进一步扩展靶向治疗受益人群，并服务更多肿瘤患者。 为此，本刊特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，探讨安罗替尼进入医保的实际意义，回顾安罗替尼重大研究数据并展望未来发展，邀您共赏。 Q、您认为本次安罗替尼治疗NSCLC、SCLC、STS的三大适应证进入医保，对患者/临床医生/相关领域来说有怎样的意义？ 韩宝惠教授：首先祝贺安罗替尼治疗NSCLC、SCLC和STS的相关适应证成功进入新一轮医保目录，这对广大罹患以上疾病的肿瘤患者来说无疑是一个福音。 作为一种新型小分子多靶点双通路酪氨酸激酶抑制剂，安罗替尼可通过抑制肿瘤新生血管生成发挥抗肿瘤作用。自2018年5月8日，安罗替尼获国家药品监督管理局批准用于NSCLC的三线治疗以来，其在两年多的时间内已造福了数万肺癌患者，并赢得了临床医生与患者的一致认可。目前安罗替尼在NSCLC、SCLC三线治疗与STS领域中均获得了优秀的疗效和安全性数据，为临床应用带来了高级别循证医学证据。近日，医保报销目录纳入安罗替尼三大适应证，更是对其临床应用价值的高度肯定。 希望未来，安罗替尼能够通过治疗总结，在NSCLS、SCLC与STS以外的瘤种中进一步扩宽适应证，从而服务更多肿瘤患者。 Q、作为ALTER0303研究的牵头者，能否请您评价一下此项研究的价值？亚组分析结果是怎样的？ 韩宝惠教授：自1972年 Judah Folkman 教授首次提出可通过阻断肿瘤血管生成，从而在一定程度上饿死肿瘤细胞的治疗构想，到抗肿瘤血管生成治疗最终由理论走向现实，该策略在肿瘤领域内始终保持着一种巨大的生命力。 随着时代的发展，抗血管生成靶向药物也经历了更新迭代，由过去针对VEGFR的大分子单抗发展到如今靶向PDGFR、FGFR及c-Kit等的小分子多靶点治疗药物，酪氨酸激酶抑制剂已成为除大分子单抗外更为有效的靶向抗肿瘤治疗策略。既往研究表明，大分子单抗单药在晚期NSCLC患者中往往无效，但安罗替尼却能在该部分人群的三线治疗中获得5.4个月的PFS，与对照组相比延长了近4个月，OS达到9.6个月，创造了国际上晚期肺癌三线治疗的最高记录！且ORR与DCR均显著提高，其克服了过去靶向治疗单药应用无效的弱点，是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂在NSCLC治疗中获得的巨大突破。因此我们在ALTER0303研究中进行了多项亚组分析，以挖掘出安罗替尼更多的治疗潜力与应用空间。 对ALTER0303研究中的脑转移患者进行分析，结果发表于The Oncologist杂志。数据显示，在97例脑转移患者中，安罗替尼组和安慰剂组的PFS分别为4.17个月和1.30个月，OS分别为8.57个月和4.55个月，这一获益程度与无脑转移的患者相似；多因素分析显示，接受安罗替尼治疗与更长的颅内无进展生存时间有关。提示安罗替尼对脑转移的晚期NSCLC患者有潜在的治疗效果。 对ALTER0303研究中不同组织类型亚组进行分析。结果显示，无论是腺癌患者还是鳞癌患者，安罗替尼均能显著延长PFS。提示无论患者的组织学类型如何，安罗替尼均是合适的治疗选择。 对ALTER0303研究中EGFR突变状态亚组进行分析。结果提示，与EGFR突变阴性患者相比，安罗替尼对耐药的EGFR突变患者（对第1代TKI耐药者） 的OS明显改善。对于T790M突变或奥希替尼耐药的患者，安罗替尼组的PFS比安慰剂组有更好的获益趋势。 除此以外，多项亚组分析也显示了安罗替尼在前线治疗耐药或肝转移等NSCLC人群中良好的治疗效果。这也督促着研究者，应深入探讨安罗替尼的联合治疗策略及精准诊疗方案。 Q、能否请您分享一下目前正在开展的安罗替尼治疗NSCLC的相关临床研究进展么？ 韩宝惠教授：首先，我们必须强调规范用药与规范诊疗的重要性，但同时也应鼓励与肯定对联合用药方案、一线治疗策略等的积极探索。事实上，国内目前已开展了多项与安罗替尼相关的临床研究，且多数具有较高深入探索价值和未来发展前景。 安罗替尼联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的有效性和安全性的随机、双盲、多中心III期临床研究。该研究共有61家中心加入，截至今年10月底，研究已完成入组，目前正在进行数据梳理与最终的统计随访工作。 安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗NSCLC的探索性研究（IIT研究）。该研究初步结果令人满意，数据显示，安罗替尼联合厄洛替尼单臂入组的60例患者中，联合靶向治疗的ORR为90%，虽PFS结果尚未成熟，但预估的PFS率将超过20个月，显示出了该联合方案令人鼓舞的治疗前景。 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因（EGFR/ALK/ROS1）阴性晚期NSCLC的临床研究。该研究初步成果首度公布于2019年世界肺癌大会（WCLC）口头报告专场，同时最终随访结果也将在第21届WCLC上公布。数据显示，该研究的ORR高达71.4%，12个月PFS率为72%，保守估计其PFS将超过12个月。这是到目前为止，在非化疗手段治疗驱动基因阴性NSCLC患者中得到ORR和PFS率最高的组合方案。因此该研究在公布数据的同时也获得了同步在线发表的殊荣。虽然入组样本量不大，却取得了非常好的结果，非常不易。 安罗替尼联合信迪利单抗对比化疗一线治疗驱动基因（EGFR/ALK/ROS1）阴性晚期NSCLC的全国多中心Ⅲ期临床研究。该研究目前已入组了数十例患者，预计明年将获得初步数据。我们也期望，去化疗方案能够为不适宜或不愿行化疗的驱动基因阴性的晚期NSCLC患者提供一个可与化疗相媲美，甚至超越化疗的联合治疗方案，这对于临床医生和患者来说意义重大。 安罗替尼联合第三代奥西替尼治疗NSCLC的临床研究（IIT研究）。该研究设计对NSCLC患者具有较好的普适性，而其能否为发病情况更为复杂的，如脑转移、肿瘤负荷较大或多发肝转移的患者带来实际获益，请期待我们的后续研究进展。 Q、您对未来安罗替尼在NSCLC/SCLC/STS中的上市后适应证扩展有怎样的期待？ 韩宝惠教授：2018年5月8日，安罗替尼首个适应证即NSCLC的三线治疗获批，SCLC与STS领域的相关适应证批准也紧随其后。中国医师协会肿瘤医师分会、中华医学会、中国临床肿瘤学会等对此高度肯定，在2019年到2020年间相继更新指南推荐，使得安罗替尼成为国内指南中为数不多的NSCLC三线治疗推荐，同时也是国际上少有的三线标准治疗方案。因此目前，安罗替尼在NSCLC后线治疗中的地位毋庸置疑。但在真实世界中，后线治疗的患者相对有限，因此在该瘤种中探索前线治疗策略势在必行。 近年来，肺癌领域治疗方案层出不穷，免疫治疗的加入在带来挑战的同时也带来了新的机遇。作为一种优秀的肺癌三线治疗药物，安罗替尼未来如何与化疗、靶向和免疫治疗等多种策略联合，以发挥拥有巨大潜力的协同抗肿瘤机制，将有望为肺癌领域带来新格局。结合当下研究进展来看，安罗替尼联合方案治疗SCLC已展现了可喜的发展趋势，以安罗替尼联合依托泊苷+顺铂的小样本量研究为例，方案初步疗效甚至超越化疗联合免疫检查点抑制剂的治疗数据。而在NSCLC领域，联合治疗一线探索仍是重点方向，期待现在正在进行的研究成果能将安罗替尼推向前线标准治疗。另外，软组织肉瘤实为难治型，因此在获批适应证的基础上，如何将安罗替尼与多种治疗手段结合，以进一步提高单药疗效、减少毒副作用，这是研究者需要在未来解答的问题。 我们期待相关领域研究数据能够进一步巩固并丰富安罗替尼作为抗血管靶向药物排头兵领头羊的治疗证据，为肿瘤患者带来更多利好消息。
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